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修飾ペプチド、核酸誘導体の大量化学合成

わずかな温度変化で、均一に溶けていた物質を分離することができる溶液。均一状態で化学反応を完結させた後、必要な生成物を混合物の中から分離することができる。

メンバー: 千葉一裕

分野: 農芸化学、基礎化学、生体分子科学

所属: 農学研究院

キーワード: 有機合成、ペプチド化学、核酸科学、有機電子移動化学

ウェブサイト:

研究概要

複雑な化学反応操作や多くの作業工程を必要とする、「高度に化学修飾されたペプチド分子」の化学合成をシンプルな操作で実現できることです。多くの人が手にいれたいと思っていながら入手することが困難であった物質、そのなかでも作り上げるためには数十工程に及ぶ大変な作業が必要な分子を、この技術によって高い純度、高い成功率でつくり出すことができます。それを可能にした一つの要因が、液体に溶けている多種類の分子の中から、必要なものだけをすぐに取り出すこと、つまり、要るものと要らないものをすぐに分ける(分離する)技術です。例えば、水に砂糖と塩を混ぜて溶かすことは誰でもできますが、水に溶けた砂糖と塩を分けることは、かなり大変です。分かりやすく言えば、このようなことを実現するための新しい方法について研究しています。その方法の一つとして、温度を変化させることで二種類の液体が分離する現象の解明や、均一に溶解していた物質を選択的に析出させたり、磁石で集める方法などについて新たな挑戦を続けています。
 人はこれからも癌や感染症など様々な病気と闘うために、常に新しい薬を手に入れる必要があると思います。
 しかしご存知のように、一つの医薬品を開発するためには長い年月と膨大な研究開発費が必要になります。この問題は、医療費の高騰など社会的な負担の増大に止まらず、新たな疾病や感染症の発生、拡大など大きな社会不安を与え続けます。
 その対策の一つは、できるだけ簡単に、医薬品の候補となる多様な有用物質(医薬品候補物質)を必要量手に入れることなのです。「簡単に」と一言で言っても、そのためには多くの条件が必要となります。たとえば、工程を終了するまでのスピードが速い、高純度品が得られる、作業にあたる人手が少なくて済む、作業者の訓練があまり必要ない、薬品や溶剤を無駄にしない、失敗が少ない、安全である、消費するエネルギーが少ない、特殊な設備を必要としないなどです。本当に優れた化学反応・合成手法とは、このような条件すべてをクリアするものでなければなりません。逆に、このようなことが実現すれば、多くの人を救う新しい薬により近づくことになると思います。
 高度に修飾されたペプチドは、有用な医薬品となる「鍵となる物質」の一つです。この「鍵となる物質」を、しっかり作り上げることができれば、もっともっと有効性の高い未来の医薬品につながるということが、世界中で認められ始めています。
 多くの化学者は、より効率的に目的とするものを作り出そうと日々努力をし、その積み重ねによって新たな学問体系が構築されます。そのような取り組みの中で、ふとしたきっかけで、新しい現象を発見したり、その応用法に気づいたりするものです。研究者によって常に新しい方法が生み出され、社会もその恩恵を受けています。
 そのような日々の取り組みの中で私が着目したのは、「逆ミセル」という分子の集合体です。ある溶液中で反応する物質が逆ミセルという集合体を形成すると、反応するものどうしがナノサイズの空間に閉じ込められることによって非常に近接し、迅速に反応が完結することに加え、反応終了後の精製操作が非常に簡単に行えることがわかりました。これは医薬品候補となるペプチド合成などにとって特に重要な結果をもたらしました。有効な活性を示すペプチドを合成するためには、通常10段階から50段階以上の化学反応を繰り返し行う必要があります。この繰り返し操作を著しく簡単に実施することができるようになったため、これまでにはできなかった様々な反応システムを構築することができるようになったわけです。
 思いもよらぬ現象の発見によって、新しい世界が広がるのは、研究者として本当に嬉しく楽しい瞬間です。

主要論文・参考事項

1)Emiko Matsumoto, Yuko Fujita, Yohei Okada, Esko I. Kauppinen, Hidehiro Kamiya, and Kazuhiro Chiba, Hydrophobic benzyl amines as supports for liquid-phase C-terminal amidated peptide synthesis: application to the preparation of ABT-510, J. Peptide Science, 2015, in press

2)Shoji, Takao; Kim, Shokaku; Yamamoto, Keisuke; Kawai, Tomomitsu; Okada, Yohei; Chiba, Kazuhiro, Anodic Substitution Reaction of Proline Derivatives using the 2,4,6-Trimethoxyphenyl Leaving Group, Organic Letters, 2014, 16 (24), 6404–6407. DOI http://dx.doi.org/10.1021/ol503198p

3)Yohei Okada, Kouhei Shimada, Yoshikazu Kitano, Kazuhiro Chiba, Short Step Anodic Access to Emissive RNA Homucleosides, Eur. J. Org. Chem. (short communication) 2014, 7, 1371-1375, COVER PICTURE, DOI: 10.1002/ejoc.201301604

4)Issei Akutagawa, Yoshitake Akiyama, Yutaka Takahashi, Motoyuki Iijima, Yohei Okada, Hidehiro Kamiya, Kazuhiro Chiba, Toward Continuous LC-MS Analysis: Surface Modification of Magnetic Microparticles by TiO2 for Phosphate Adsorption, Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 2014, 78(5), 748−754, DOI: 10.1080/09168451.2014.905176

5)Ryosuke Abe, Shiori Shimizu, Karin Yasuda, Masae Sugai, Yohei Okada, Kazuhiro Chiba, Makoto Akao, Hitoshi Kumagai, Hitomi Kumagai, Evaluation of Reduced Allergenicity of Deamidated Gliadin in a 2 Mouse Model of Wheat-Gliadin Allergy Using an Antibody Prepared 3 by a Peptide Containing Three Epitopes, J. Agric. Food Chem., 2014, 62(13), 2845−2852. DOI: 10.1021/jf4034078

6)Takao Shoji, Shokaku Kim, Kazuhiro Chiba, Synthesis of Conjugated Oligonucleotide in Solution-Phase Using Alkyl-Chain-Soluble Support, Chemistry Letters, 2014, 43(8), 1251−1253. DOI: 10.1246/cl.140355

7)Masahito Takahashi, Yohei Okada, Kazuhiro Chiba, Phase-transfer-mediated electrochemical reaction: anodic disulfide bond formation under biphasic condition, Tetrahedron Letters, 2014, 55(26), 3622−3624, http://dx.doi.org/10.1016/j.tetlet.2014.04.116

8)Karin Mihara, Iku Okada, Kazuhiro Chiba, Yoshikazu Kitano, Facile Synthesis of N-Substituted Amides from Alkenes and Amides by a Brønsted Acid Mediated Electrophilic Addition Reaction, Synthesis, 2014, 46, 1455–1462. DOI: 10.1055/s-0033-1338605

9)Kazuhiro Aoki, Miki Maeda, Takashi Nakae, Yohei Okada, Keiichi Ohya, Kazuhiro Chiba, A disulfide bond-replacement strategy enables the efficient design of artificial therapeutic peptides, Tetrahedron, 2014, 70, 7774–7779. DOI http://dx.doi.org/10.1016/j.tet.2014.05.079

10)Okada, Yohei; Hosoya, Shoichi; Suzuki, Hidenobu; Chiba, Kazuhiro, Total Synthesis of Elastin Peptide using High Pressure-Liquid Phase Synthesis Assisted by a Soluble Tag Strategy, Organic Letters, 2014, 16 (24), 6448–6451. DOI http://dx.doi.org/10.1021/ol5032798

お問い合わせ先

東京農工大学・先端産学連携研究推進センター
urac[at]ml.tuat.ac.jp([at]を@に変換してください)

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A Large-Scale Synthesis of Modified Peptides and Nucleic Acids

Thermomorphic Biphasic Solutions

Research members: Dr. Kazuhiro Chiba

Research fields: Agricultural chemistry, Basic chemistry, Biomolecular science

Departments: Institute of Agriculture

Keywords: Organic Synthesis, Peptide Science, Nucleic Acid Science, Organic Electrochemistry

Web site:

Summary

Although the anodic N-α C-H activation of N-carbonyl bonds is attractive for the synthesis of artificial proline analogues, there are significant limitations for further diversification in both the N-terminal and C-terminal directions. These limitations arise from the relatively high oxidation potential of N-carbonyl bonds, and the structural vulnerability associated with leaving groups at 5-position of proline. The electrochemical conversions cannot be directly applied to proline derivatives including the lower oxidation potential peptide side chain, protecting group and other functional units as compared with that of N-carbonyl bonds. Furthermore, replacement reactions in the N-terminal direction involving the deprotection of a proline N-protected with a 5-methoxy, trifluoroethoxy or acetoxy group generate unstable intermediates containing the hemiaminal ether bond; these intermediates decompose before they can engage in the subsequent reaction.
     To address these problems, we explored viable electrochemical strategies for diversifying 5-substituted proline derivatives. Specifically, considering aspects of the oxidation potential and the lack of the stability, we sought to introduce a phenyl group as the leaving moiety: this intermediate should be stable as it avoids the germinal diheterolytic linkage. We then assumed that anodic oxidation of 5-trimethoxyphenyl proline would transiently form the radical cation, thus triggering C-C bond cleavage to deliver the N-acyl iminium cation and the phenyl radical. The resulting cation would couple with nucleophiles to provide 5-substituted proline derivatives. Furthermore, incorporation of electron-donating substituents into the phenyl group would lower the oxidation potential, thus enabling the use of various nucleophiles.
     We therefore achieved anodic modification reactions of proline derivatives using the 2,4,6-trimethoyphenyl moiety as a leaving group. 2,4,6-Trimethoyphenyl at the 5-position of proline is stable during deprotection of the N- and C- termini and the subsequent modification reaction. Furthermore, the anodic substitution reaction proceeded via carbon-carbon bond cleavage at a lower oxidation potential due to the electron-donating property of the trimethoxy substituents.
     In addition to the modification of prolyl peptides, we have developed a highly efficient synthetic method for azanucleosides, which allows the installation of various nucleophiles, including protected nucleobases, into prolinol derivatives directly and excusively at the 5-position. The LiClO4-CH3NO2 system anodically converted prolinol derivatives to the corresponding iminium cation intermediates, which were stabilized and efficiently trapped by various nucleophiles. The applicability and limitations of this system are currently under investigation.

Reference articles and patents

1)Emiko Matsumoto, Yuko Fujita, Yohei Okada, Esko I. Kauppinen, Hidehiro Kamiya, and Kazuhiro Chiba, Hydrophobic benzyl amines as supports for liquid-phase C-terminal amidated peptide synthesis: application to the preparation of ABT-510, J. Peptide Science, 2015, in press

2)Shoji, Takao; Kim, Shokaku; Yamamoto, Keisuke; Kawai, Tomomitsu; Okada, Yohei; Chiba, Kazuhiro, Anodic Substitution Reaction of Proline Derivatives using the 2,4,6-Trimethoxyphenyl Leaving Group, Organic Letters, 2014, 16 (24), 6404–6407. DOI http://dx.doi.org/10.1021/ol503198p

3)Yohei Okada, Kouhei Shimada, Yoshikazu Kitano, Kazuhiro Chiba, Short Step Anodic Access to Emissive RNA Homucleosides, Eur. J. Org. Chem. (short communication) 2014, 7, 1371-1375, COVER PICTURE, DOI: 10.1002/ejoc.201301604

4)Issei Akutagawa, Yoshitake Akiyama, Yutaka Takahashi, Motoyuki Iijima, Yohei Okada, Hidehiro Kamiya, Kazuhiro Chiba, Toward Continuous LC-MS Analysis: Surface Modification of Magnetic Microparticles by TiO2 for Phosphate Adsorption, Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 2014, 78(5), 748−754, DOI: 10.1080/09168451.2014.905176

5)Ryosuke Abe, Shiori Shimizu, Karin Yasuda, Masae Sugai, Yohei Okada, Kazuhiro Chiba, Makoto Akao, Hitoshi Kumagai, Hitomi Kumagai, Evaluation of Reduced Allergenicity of Deamidated Gliadin in a 2 Mouse Model of Wheat-Gliadin Allergy Using an Antibody Prepared 3 by a Peptide Containing Three Epitopes, J. Agric. Food Chem., 2014, 62(13), 2845−2852. DOI: 10.1021/jf4034078

6)Takao Shoji, Shokaku Kim, Kazuhiro Chiba, Synthesis of Conjugated Oligonucleotide in Solution-Phase Using Alkyl-Chain-Soluble Support, Chemistry Letters, 2014, 43(8), 1251−1253. DOI: 10.1246/cl.140355

7)Masahito Takahashi, Yohei Okada, Kazuhiro Chiba, Phase-transfer-mediated electrochemical reaction: anodic disulfide bond formation under biphasic condition, Tetrahedron Letters, 2014, 55(26), 3622−3624, http://dx.doi.org/10.1016/j.tetlet.2014.04.116

8)Karin Mihara, Iku Okada, Kazuhiro Chiba, Yoshikazu Kitano, Facile Synthesis of N-Substituted Amides from Alkenes and Amides by a Brønsted Acid Mediated Electrophilic Addition Reaction, Synthesis, 2014, 46, 1455–1462. DOI: 10.1055/s-0033-1338605

9)Kazuhiro Aoki, Miki Maeda, Takashi Nakae, Yohei Okada, Keiichi Ohya, Kazuhiro Chiba, A disulfide bond-replacement strategy enables the efficient design of artificial therapeutic peptides, Tetrahedron, 2014, 70, 7774–7779. DOI http://dx.doi.org/10.1016/j.tet.2014.05.079

10)Okada, Yohei; Hosoya, Shoichi; Suzuki, Hidenobu; Chiba, Kazuhiro, Total Synthesis of Elastin Peptide using High Pressure-Liquid Phase Synthesis Assisted by a Soluble Tag Strategy, Organic Letters, 2014, 16 (24), 6448–6451. DOI http://dx.doi.org/10.1021/ol5032798

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